Иоанниты все еще надеялись прочно обосноваться на Пелопоннесе
В 1396 г. произошло решающее сражение между европейскими рыцарями, объявившими новый крестовый поход против «неверных», и двухсоттысячным войском Баязида I, за стремительные действия прозванного Молниеносным. В битве при болгарском городе Никопол против турок участвовали представители практически всех христианских народов: французы и чехи, итальянцы и англичане, испанцы и венгры. Как всегда самоотверженно бились с мусульманами госпитальеры, искусные и мужественные воины. Объединенная рыцарская армия была наголову разбита; из 70 тыс. крестоносцев около 10 тыс. попали в плен, лишь немногим удалось бежать, остальные пали на поле сражения.
Как раз в это время в ордене меняется руководство, и на пост великого магистра братья выбирают Филибера де Найяка (1396-1421), возглавлявшего силы иоаннитов в Никополской битве. Весь 1397 г. ушел на переговоры с турками о выкупе пленных, в которых глава ордена принимал деятельное участие. По решению капитула из орденской казны выделили для этих целей 30 тыс. дукатов - сумму немалую по тем временам; для лечения получивших свободу участников битвы капитул отдал свой родосский госпиталь.
Довольно активную роль играли иоанниты и в других, более мелких кампаниях, призванных сдержать неудержимую экспансию османов.
Еще в 1390 г. будущий византийский император Мануил II Палеолог направился с визитом на Родос, где ему удалось заключить с орденом соглашение о помощи. Родосские рыцари обязались выделить два боевых корабля для совместных с византийцами действий против Баязида I. Присоединив к своим владениям почти весь север Византии, турецкие войска весной 1397 г. вторглись на Пелопоннес, но, захватив и разграбив г. Аргос, не смогли там удержаться и вынуждены были отступить. Византия вновь обратилась к госпитальерам, которые обещали взять на себя защиту Коринфского перешейка - стратегически важного района, являвшегося естественной границей между Мореей и материком.
Иоанниты все еще надеялись прочно обосноваться на Пелопоннесе. В 1400 г. они вступили в переговоры с братом Мануила II, морейским деспотом Феодором, о приобретении ими в полную собственность Морейского деспотата. Для этой цели орден выделил 60 тыс. дукатов и направил к Феодору внушительное посольство, состоявшее из приоров Венеции, Англии, Аквитании и Тулузы.
Предприятие закончилось некоторым успехом: Феодор уступил госпитальерам часть своих территорий с городами и крепостями, но сохранил за собой право в случае необходимости выкупить их обратно.
В этой связи одновременно с переговорами в Мистре - столице Морейского деспотата - они вступили в переговоры с Пьером де Сен Сюпераном, правителем Ахейского княжества, о возможной покупке и этого государства. Но здесь дело в конце концов завершилось провалом. А вслед за неудачей в Ахее орден постиг и другой удар: в 1402 г. Феодор потребовал обратно уступленные им ранее земли, на которых не утихали восстания коренного населения против пришельцев «латинян». Однако подоплекой его требования явился не стихийный протест масс, а ультиматум Баязида I, в котором тот категорически возражал против присутствия госпитальеров в Морее. В случае их добровольного ухода турки обязывались прекратить военные действия против деспотата и заключить с ним мирный договор. Дело в том, что султану в этот период было совершено несподручно вести борьбу на два фронта - в Европе против Византии и в Анатолии (Малой Азии) против двинувшего туда свои орды среднеазиатского эмира Тимура, очередного претендента на мировое господство. В том же, 1402 г. в битве при Анкаре Баязид I потерпел страшное поражение от грозного противника и был взят в плен, где и скончался, а созданная им могучая и обширная Османская держава из-за распри среди его сыновей распалась на несколько государств. Между тем Тимур продолжал свой победоносный поход по Анатолии. В том же году он предложил рыцарям-иоаннитам смирненского гарнизона признать его власть и стать его данниками, но встретил решительный отказ. В декабре 1402 г. войска Тимура осадили Смирну; через несколько дней в результате мощного штурма крепость пала, и город был буквально сметен с лица земли. Такая же участь постигла и другие, менее значительные крепости госпитальеров в Анатолии, от которых, по свидетельству современников, «остались только пепел и дым». Спастись удалось лишь горстке рыцарей, остальное население было истреблено или взято в плен. Эти трагические события заставили давних врагов по-новому оцепить ситуацию. В 1403 г. старший сын Баязида Сулейман, получивший в наследство европейскую часть Турции, заключил торговое и оборонительное соглашение с Венецией, Генуей, Византией и родосскими рыцарями. Но его страх оказался напрасным; грозный Тимур неожиданно повернул на восток, устремившись на завоевание Китая, и вынужденный союз просуществовал недолго.
